Un sorpresivo prólogo dialogado en Yiddish y ubicado en algún lugar de la Europa del este tal vez en el siglo XIX da comienzo al filme, presagiando lo que veremos y comprenderemos a continuación: la vida es un misterio sin resolver. Tras este inicio, comienza otra historia, esta vez ambientada en 1967.
Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg) es un profesor de física que se asume como un hombre serio y decente, sin embargo el mundo y Dios parecen darle la espalda. Judith (Sari Lennick), su esposa, abiertamente tiene una relación sentimental con Sy (Fred Melamed), quien trata muy condescendientemente a Larry en pos del divorcio ritual, el Get. Esto sacude a este hombre que nunca ha hecho nada malo (de hecho, nunca ha hecho nada), ante cuyos ojos ahora todo a su alrededor parece derrumbarse pieza por pieza.