Una célula viva promedio requiere de
habilidades de comunicación: debe trasmitir rápida y eficientemente un flujo
constante de mensajes desde su membrana externa hasta su núcleo interno donde
son tomadas la mayoría de las decisiones diarias. Este rápido sistema de
comunicación a larga distancia es vulnerable a mutaciones que pueden causar un
“ataque de correo basura”, el cual promueve el cáncer.
El Prof. Rony Seger, del Departamento de
Regulación Biológica, y su equipo han propuesto ahora un método para bloquear
el exceso de información antes de que llegue al núcleo. Si los prometedores
resultados iniciales se mantienen, este método podría ser usado en el
tratamiento de distintos tipos de cáncer, especialmente aquellos que
desarrollan resistencia a los tratamientos actuales, y probablemente causaría
menos efectos secundarios que los provocados por tales tratamientos. Estos
descubrimientos fueron publicados en la revista NatureCommunications.
Ya que las células no cuentan con un sistema
electrónico de comunicación, ellas utilizan proteínas. Generalmente consiguen
mandar mensajes hábilmente e incluso recibirlos a través de las membranas que
rodean a las células y a los distantes núcleos, a los cuales debe finalmente
llegar el mensaje.
Una directiva del exterior de la célula, por
ejemplo un factor de crecimiento que le dice a la célula que se divida, es
detenida en la membrana celular. Un receptor en la superficie externa de la
membrana acepta el mensaje y pasa su señal al lado interno. A partir de ese
punto, “si las moléculas fueran mensajeros humanos, tendrían que viajar el
equivalente a 70 km para llegar de la membrana externa al núcleo”, dice Seger.
En vez de mandar mensajes por todo este camino con un solo mensajero molecular,
la célula apresura el proceso a través de una especie de relevo, en el cual el
mensaje es pasado de una molécula a otra.
Este sistema de comunicación entre la membrana
y el núcleo es conocido como una vía de señalización celular y existen
alrededor de 15 vías distintas para transferir los principales mensajes
internos de la célula.
Seger ha identificado algunas de las proteínas
involucradas en estas vías, especialmente en una en particular, llamada cascada
MAPK/ERK que está relacionada al cáncer. Una desregulación de esta vía acontece
en alrededor del 85% de todos los tipos de cáncer. En células normales, los
mensajes que estas proteínas llevan son transmitidos normalmente a través de
impulsos: la última proteína del relevo se desliza al interior del núcleo
celular, entrega el mensaje y vuelve al exterior del núcleo. Debido a ciertas
mutaciones, el mensaje, originalmente útil, se vuelve una especie de “correo
basura”: es mandado una y otra vez, llenando la “bandeja de entrada” del
núcleo. La respuesta a este “ataque de correo basura” puede ser desastrosa; en
el caso de que el mensaje sea de crecer o dividirse, el resultado puede ser
canceroso.
Un paso crucial en esta vía acontece cuando
una molécula llamada ERK sufre una transformación que le permite atravesar la
membrana que rodea al núcleo. Seger ha investigado profundamente esta etapa,
revelando en su totalidad un complicado proceso que tiene que ocurrir para que
ERK pueda pasar su mensaje.
Seger se percató de que un “filtro de correo
basura” nuclear efectivo de la vía ERK involucraría tan sólo bloquear esta
etapa, previniendo que mensajes específicos de ERK llegaran al núcleo. Él y su
grupo, entre ellos Alexander Plotnikov, Karen Flores y Galia Maik-Rachline,
diseñaron una variedad de pequeñas moléculas, que entran en la célula y
bloquean la transferencia de moléculas de ERK hacia el núcleo celular.
Trabajando con la Dra. MichalBesser del Centro
Médico Sheba, cultivaron células de distintos tipos de cáncer y agregaron
distintas moléculas para ver cuál de ellas bloquea mejor a ERK.
El equipo identificó una molécula potencial
que se desempeñó suficientemente bien, causando incluso la muerte de muchas
células cancerígenas. Seger dice que las células cancerígenas se vuelven
“adictas” al flujo constante de las señales de ERK, por lo que al adicionar un
filtro que corta esta señal, las células mueren. De manera importante, estas
moléculas no afectaron a las células normales, sugiriendo que principalmente
afectan el proceso cancerígeno y, por lo tanto, podrían tener menos efectos
colaterales que las quimioterapias actuales.
El siguiente paso fue probar la molécula en
ratones modelos de cáncer humano. En algunos de los tipos de cáncer, dice
Seger, “la molécula funcionó mejor en el modelo animal que en el cultivo. El
cáncer desapareció en días y no regresó”. Además, el hecho de que las moléculas
no destruyen ERK, sino que solamente evitan que entre en el núcleo, puede ser
una buena noticia para las células sanas: ERK puede seguir mandando un “acuse
de recepción” a través del relevo hasta los receptores de la vía, para que no
intenten mandar de nuevo el mensaje.
Uno de los tipos de cáncer que la molécula
erradicó en los experimentos fue el melanoma, un cáncer frecuentemente fatal,
con pocos métodos disponibles para combatirlo. Los medicamentos actualmente
utilizados contra el melanoma, dice Seger, generalmente sirven temporalmente y
después el cáncer se vuelve resistente a ellos. Él concibe que la nueva
molécula pueda ser incluida al tratamiento, en rotación con otras drogas, y así
evitar que el cáncer se vuelva resistente. Definitivamente, la molécula fue
completamente efectiva en eliminar alrededor de una docena de tipos de cáncer
que el equipo testeó, y muchos otros casos mostraron una reducción de las
células tumorales.
Diseñar pequeñas moléculas que puedan entrar
en las células y frenar ciertos mensajes antes de que se vuelvan “basura”
podría ser útil para tratar otras enfermedades, además del cáncer. “Cada vía
está asociada a una enfermedad distintas”, dice Seger. “El truco es encontrar
moléculas que puedan selectivamente atacar sólo una etapa del proceso.” Él y su
equipo están actualmente experimentando con moléculas para bloquear una vía
distinta, asociada con enfermedades autoinmunes.
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